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在Zi行星上,存在着一群被称为机兽的金属生物体,它们拥有惊人的战斗力,但是却需要特殊发电机产生的红色凝胶才能够运作。据传,这个行星在古代曾经存在着一个超高科技文明,但是一场被称为“众神之怒”的大灾难导致了文明的崩溃。一部分人类逃到了天空之上,建立了天空之都,而残留在地面上的人类却失去了那些超高科技的知识。经过了许多世代,古代的事件和天空中的人类变成了传说,而现在人们所找到的机兽则成为了古代文明的遗物。
尽管作为ZOIDS系列动画的一部分,但是《机兽创世纪》与之前的三部在时间线上并没有显著的联系,同时它的相关设定也与其他三部有所不同。官方也没有对作品的定位做出明确的说明。相对于先在海外播放的第三部,本作品是一部完全面向日本国内的作品。在2007年8月19日,台湾地区的东森电视台开始播映《机兽创世纪》,并以此为标题。而在香港地区,本作品则于2008年3月25日在亚洲电视本港台播出,标题为《索斯机械兽Ⅴ》,其中的“Ⅴ”代表罗马数字5,这是因为香港地区将系列的第一部分成两部分进行了观看。
在本作品中,蕾弥是一个非常重要的角色,由声优こやまきみこ配音。除此之外,本作品还以《机獣创世记ゾイドジェネシス》的名义参战了多部机器人动画为蓝本的游戏作品——《超级机器人大战K》,成为了首部加入《超级机器人大战》系列作品的ZOIDS动画。